Aztekerne beherskede i 1400- og 1500-tallet en meget stor del af det nuværende Mexico. Ved spaniernes ankomst regerede de et blomstrende rige med hovedstad i Tenochtitlan, som lå midt i det, der i dag er Mexico City. Få århundreder forinden var aztekerne vandret ind nordfra, og gradvis havde de gjort sig til herrer over de omkringboende folk. Men samtidig havde de tilegnet sig meget af de besejrede folks kultur og religion. Aztekisk religion samler således religiøse traditioner fra et bredt spektrum af mexicanske folk. Vort kendskab til området skyldes især det meget værdifulde materiale, der indsamledes af franciskanermunken Bernardino de Sahagun, som gennemførte et storstilet projekt, hvor indfødte informanter nedskrev deres tradition på aztekisk.
Sammen med solguden Tonatiuh dyrkede aztekerne deres egen stammegud, krigsguden Huitzilopochtli, som havde ført dem fra deres mytiske urhjem Aztlan til Mexico, og som også gjaldt for solen. Han indarbejdedes i mytologien som den gamle frugtbarhedsgudinde Coatlicues yngste barn, og på den store centrale pyramide i Tenochtitlan lå hans tempel side om side med den gamle regngud Tlalocs tempel. Tlaloc var en oprindelig mexicansk frugtbarhedsgud. De to guder sås som lige i rang og havde hver sin ypperstepræst. Begge bar som præstetitel guden Quetzalcoatls navn. Quetzalcoatl er en blågrøn, fjerklædt slange, men kan også afbildes i menneskeskikkelse. I mytologien er han medvirkende ved skabelsen, han indfører landbrug og besejrer også døden. Han er præsteskabets gud og våger over den hellige viden. Før aztekerne dyrkedes han hos toltekerne, et af de tidligere folk i området, og hos dem bar også en legendarisk præstekonge hans navn. Hos aztekerne antog han nogle af Huitzilopochtlis egenskaber, og i mytologien er hans modsætningsforhold til den anden krigsgud Tezcatlipoca et vigtigt tema.
I kulten, som et velorganiseret præsteskab forestod, var offer, ikke mindst menneskeoffer, af stor vigtighed. Til menneskeoffer benyttedes i reglen krigsfanger. Når de var dræbt, udtog man hjertet og anbragte det i en særlig kultisk beholder som gudernes næring. Menneskeoffer foregik ofte i en kultdramatisk sammenhæng, fx ved en fest for solguden, hvor dennes kamp mod onde magter, hans død og efterfølgende regeneration blev gennemspillet i dans. En myte fortæller, til belysning af menneskeofferets tema, at solen blev til i urtiden ved en guds ofring af sig selv. Krigsfanger kunne også rituelt udnævnes til Huitzilopochtlis ældre søskende, som han dræbte straks efter sin fødsel for at forsvare sin mor. Iført gudedragter måtte de da lade livet i kultdramaet.